Hệ vi sinh đường ruột là hàng rào bảo vệ của cơ thể
Hệ vi sinh có lợi đường ruột đại diện cho một hệ sinh thái có chọn lọc, đã và đang cùng tiến hóa với vật chủ. Bên cạnh các thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh do cơ thể chế tiết hoặc sản xuất (tham khảo phần ‘Hệ thống miễn dịch bẩm sinh’), hệ vi sinh đường ruột cung cấp thêm một lớp phòng ngự nữa trong môi trường đông đúc vi sinh vật nhất của cơ thể. Khi các vi sinh vật gây bệnh vượt qua được hàng rào phòng ngự này, thì chúng lại bị nhận diện và tấn công bởi các tế bào, các protein của hệ thống miễn dịch bẩm sinh (tham khảo phần ‘Hệ thống miễn dịch bẩm sinh’) và tiếp theo là sự xuất hiện của đáp ứng miễn dịch thích ứng đặc hiệu do lympho B và T phụ trách (tham khảo phần ‘Hệ thống miễn dịch thích ứng đặc hiệu’).
Hệ vi khuẩn đường ruột ngăn chặn sự làm tổ và xâm nhiễm của các vi khuẩn gây bệnh, gọi là quá trình đề kháng làm tổ (colonization resistance). Quá trình này là kết quả của những tương tác phức tạp giữa các yếu tố khác nhau của vi khuẩn và vật chủ.
– Các yếu tố thuộc về vật chủ có thể kể đến như:
- Nhu động ruột để liên tục bài thải các vi khuẩn không bám dính trên thành ruột ra ngoài.
- Phân tiết các enzyme và electrolyte trong đường tiêu hóa
- Tiết chất nhầy, có tác dụng ngăn cản sự bám dính của vi khuẩn gây bệnh lên tế bào biểu mô
- Sự bong tróc liên tục và thay thế mới của tế bào biểu mô ruột để loại bỏ những tế bào đã bị nhiễm bệnh để hạn chế nguồn sản sinh vi khuẩn gây bệnh mới
- Các cơ quan và tế bào lympho đường ruột, kháng thể IgA… để tìm diệt, bất hoạt vi khuẩn gây bệnh
- Trong khi đó, quần thể vi khuẩn đường ruột ngăn cản tác nhân gây bệnh làm tổ bằng cách:
– Trong khi đó, quần thể vi khuẩn đường ruột ngăn cản tác nhân gây bệnh làm tổ bằng cách:
- Cạnh tranh chỗ bám trên các thụ thể của biểu mô ruột nên sẽ cạnh tranh không gian bám và sinh sống trong đường ruột
- Cạnh tranh nguồn dinh dưỡng có mặt trong dưỡng trấp
- Sản xuất các chất kháng khuẩn để ức chế sự sinh sôi của tác nhân gây bệnh;
- Tạo ra một môi trường chứa những chất biến dưỡng không phù hợp cho sự phát triển của các tác nhân gây bệnh đường ruột (Lievin et al., 2000)
- Ảnh hưởng đến sự phân tiết cytokine của tế bào phân tiết ở biểu mô ruột và từ đó điều khiển sự chế tiết kháng thể của lympho B.
- Sự bám dính của các vi khuẩn có lợi đường ruột lên các thụ thể trên tế bào ruột còn phát ra những kích thích đối với hệ miễn dịch bẩm sinh cũng như miễn dịch thu được. Việc đó giúp cho hệ miễn dịch luôn ở trong tình trạng sẵn sàng chiến đấu.
- Vi khuẩn có lợi đường ruột cũng là một yếu tố kích thích niêm mạc ruột tiến hành chữa lành những vế thương xuất hiện trên màng nhầy ruột (Elliot et al., 1998).
Vai trò kích thích hệ thống miễn dịch thiết lập trạng thái đề kháng
Người ta phát hiện ra rằng vi sinh vật có lợi trong đường ruột, bao gồm các loại vi khuẩn thường được sử dụng trong các chế phẩm men vi sinh sống như Lactobacillus, Bacillus subtilis có khả năng kích thích lympho B đã hoạt hóa bởi kháng nguyên, trải qua quá trình chuyển lớp chuỗi nặng để tập trung sản xuất kháng thể IgA đặc hiệu, là loại kháng thể chuyên trách việc trung hòa và bắt giữ các vi sinh vật hay kháng nguyên xuất hiện trên các màng nhày trong cơ thể. Cơ chế của hiện tượng này là do các vi khuẩn này (Lactobacillus, Bacillus subtilis) kích thích các thụ thể TLR trên bề mặt tế bào biểu mộ ruột và tế bào tua, làm các tế bào này tiết ra cytokine tên là APRIL (a proliferation inducing ligand) và BAFF (tumor necrosis factor family). Đây là hai yếu tố có cấu trúc gần giống với phân tử CD40L biểu hiện trên bề mặt lympho T giúp 2 (TH2) (xem thêm về lympho B và TH2 trong phần ‘Đáp ứng miễn dịch dịch thể’). Vì vậy, tương tự như CD40L, hai cytokine APRIL và BAFF cũng là các yếu tố kích thích sự tăng sinh và biệt hóa thành tương bào của các lympho B mà không cần sự hỗ trợ như thường thấy từ các lympho TH2. Việc lympho B sản xuất IgA tất nhiên cũng xảy ra khi có sự kích thích từ các vi sinh vật gây bệnh thực thụ như đã được quan sát đối với Salmonella typhimurium (He et al., 2007). Khía cạnh tích cực chúng ta thấy được ở đây là việc sử dụng các loại vi sinh sống có lợi cho đường ruột, không những chỉ giúp phục hồi hệ vi sinh vật có lợi trong đường ruột, nhưng chúng còn giúp kích thích sự phân tiết kháng thể IgA đặc hiệu chống lại các tác nhân gây bệnh khác. Đặc biệt là phản ứng này xảy ra mạnh mẽ nhất tại phần ruột già, nơi có mật độ tập trung cao nhất của vi sinh vật đường ruột.
Hình 2 mô tả cơ chế các tế bào biểu mô và các tế bào miễn dịch ở màng nhầy ruột sử dụng để phát hiện sự hiện diện của các vi sinh vật hiện diện trong bề mặt biểu mô ruột. Đây là một quá trình đòi hỏi sự tương tác, tiếp xúc lẫn nhau giữa các vi khuẩn, tế bào biểu mô ruột, các tế bào miễn dịch. Tế bào biểu mô, tế bào M, tế bào tua có khả năng trực tiếp tương tác với vi khuẩn bằng cách sử dụng các thụ thể bề mặt của chúng là TLR và NLR. Sau đó, những tế bào này sẽ thông báo những phát hiện của chúng cho các tế bào miễn dịch lympho B và T thông qua các việc tiết ra các cytokines, chemokines đặc hiệu; hoặc trực tiếp trình diện kháng nguyên trên MHC I, MHC II cho các lympho bào.
Vai trò của hệ vi sinh đường ruột đối với chức năng của hệ miễn dịch
– Về mặt miễn dịch, có sự suy giảm về cấu trúc, chức năng và hoạt động của tế bào và cơ quan miễn dịch khi hệ vi sinh đường ruột bị mất hoặc bị tổn thương. Những tổn hại xảy ra trên hệ miễn dịch có thể kể đến như:
+ Kích thước của hạch bạch huyết, lách và mảng Peyer đều giảm
+ Các tế bào miễn dịch khu trú trong thành ruột (lympho bào, tương bào, bạch cầu đơn nhân…) đều giảm, có lẽ do thiếu đi sự kích thích miễn dịch của các vi khuẩn thuộc hệ vi sinh đường ruột. Khi đó, lượng tương bào sản xuất IgA ở lớp đệm dưới niêm mạc ruột cũng giảm đi. Vì vậy, tác nhân gây bệnh dễ dàng xâm nhập thông qua niêm mạc ruột.
+ Giảm khả năng hoạt hóa phản ứng viêm, giảm khả năng làm lành vết thương
+ Giảm khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch đối với vacxin hoặc nhiễm mầm bệnh tự nhiên
+ Giảm lượng kháng thể được tạo ra trong máu cũng như kháng thể IgA trên niêm mạc
Thí nghiệm so sánh giữa thú nuôi trong điều kiện bình thường và thú nuôi trong điều kiện không vi sinh vật (germ-free) cho thấy rằng:
– Hệ vi sinh đường ruột là nhân tố quan trọng phải có để kích thích sự hình thành mạch máu trong hệ thống biểu mô ruột. Thú sống trong điều kiện không vi sinh vật (không có bất kỳ vi sinh vật nào sống trong và trên cơ thể thú) có hệ thống mao mạch của nhung mao ruột không phát triển sau cai sữa, và ngay cả khi chúng đã lớn so với thú nuôi bình thường.
– Hệ vi sinh đường ruột giúp kích thích tế bào biểu mô ruột sản xuất các chất tiết có tính kháng khuẩn, kháng virus.
– Hệ vi sinh đường ruột cũng kích thích sự phát triển của đáp ứng miễn dịch thích ứng đặc hiệu. Chính các vi khuẩn đường ruột kích thích sự tăng sinh, trưởng thành và hoạt hóa các lympho B trong mảng Peyer và giúp các tương bào chuyển lớp chuỗi nặng để sản xuất kháng thể IgA tiết ra lớp màng nhầy trong đường ruột. Thú sống trong điều kiện không vi sinh vật sản xuất rất ít IgA cũng như rất ít lympho B và T tuần hoàn trong máu. Tương tự như vậy, lượng lympho T, tế bào NK hiện diện trong các lớp biểu mô cũng thấp hơn khoảng 10 lần so với thú nuôi trong điều kiện bình thường. Cũng quan trọng không kém là khả năng phản ứng của lympho bào, lympho Tc của thú nuôi trong điều kiện không vi sinh vật phản ứng rất kém, không có khả năng giết tế bào đích so với lympho Tc của thú nuôi bình thường.
Những quan sát này cũng tương đồng với những quan sát trong các thí nghiệm trên chuột (Yoshiya et al., 2011). Hình 4 cho thấy khi hệ vi sinh đường ruột của chuột bị giết bởi kháng sinh thì khả năng gây viêm và làm lành vết thương giảm. Cụ thể là rất ít bổ thể được huy động đến vùng mô bị tổn thương (vị trí các mũi tên trong Hình D). Trong khi đó, ở chuột khỏe mạnh của lô đối chứng, rất nhiều bổ thể được huy động đến vùng mô tổn thương để kích hoạt quá trình gây viêm và làm lành vết thương (mũi tên trong Hình B). Sham: mẫu vật đối chứng, chuột không bị gây tổn thương. MI/R (mesenteric ischemia reperfusion): chuột bị gây “tổn thương thiếu máu cục bộ – tái tưới máu” tại vùng màng treo ruột (Yoshiya et al., 2011). Bổ thể trong hình được xác định bằng cách sử dụng kháng thể đặc hiệu cho mảnh bổ thể C3 bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry, IHC).
Ảnh hưởng của hệ vi sinh đường ruột đến sự hình thành một số bệnh thuộc hệ thống miễn dịch
Khía cạnh này chưa được nghiên cứu trên thú. Tuy nhiên, dựa trên sự tương đồng về miễn dịch học và vi sinh học, chúng ta có thể dự đoán rằng điều này cũng xảy ra trên thú nhưng mức độ ảnh hưởng và hậu quả của nó như thế nào thì cần có những nghiên cứu cụ thể hơn.
Trên người, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng những thay đổi trong hệ vi sinh đường ruột có ảnh hưởng rõ rệt đối với các bệnh tật như dị ứng, tiểu đường và béo phì. Những trẻ em hay bị dị ứng thường có số loại và số lượng của các loại Bifidobacterium trẻ em ít hơn bình thường nhưng lại có các loại Bifidobacterium thường thấy ở người lớn như B. adolescentis nhiều hơn bình thường. Người ta vẫn chưa xác định được rằng sự thay đổi của Bifidobacterium có thể là nguyên nhân của nhiều loại bệnh dị ứng khác nhau hay không; hay bệnh dị ứng mới là nguyên nhân dẫn đến sự thay đổi của các loại vi khuẩn này. Tuy vậy, Kalliomaki và cộng sự đã báo cáo rằng tỉ lệ Bifidobacterium giảm so với Clostridium trong đường ruột trẻ sơ sinh là tiền đề cho sự phát triển của loại dị ứng do kháng thể IgE phụ trách (dị ứng loại 1) (Kalliomaki et al., 2001a). Bên cạnh đó, thí nghiệm khoa học cũng chứng minh rằng cung cấp probiotic và prebiotic (galacto-oligosaccharides) cho mẹ lúc mang thai có ảnh hưởng có lợi đối với hệ vi sinh đường ruột của trẻ sơ sinh và làm giảm nguy cơ mắc bệnh chàm (eczema) (Kalliomaki et al., 2001b; Kukkonen et al., 2007)
Biên soạn: TS. BSTY. Đinh Xuân Phát